A：风险管理的原则被有效地应用于许多领域，但是在制药行业的应用起步比较晚。2010年我国把质量风险管理引入到了新版GMP中，国内制药企业才逐步接受，所以有必要了解一下Q9指导原则，从定义的角度应该如何解释质量风险管理？

      B：质量风险管理（QualityRiskManagement，QRM）是指在药品的整个生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程。风险程度=危害概率×危害严重度。在管理中引入质量风险管理之后，通过采取一系列积极措施，风险程度转变成：风险程度=危害概率×危害严重度×可预见性×干预度。此时的风险程度将有效降低。

      A：Q9指导原则和其他质量部分的指导原则相比，有什么特点？

      B：Q9指导原则的目的是为质量风险管理提供一个系统的方法。它可以作为一个基础的或资源性文件而独立并支持于其他ICH质量文件，并作为对现有的质量实践、要求、标准以及行业指南和监管环境的补充。指南明确提供了质量风险管理的原理和一些质量风险管理工具，可以确保监管部门和行业对原料药和制剂（药用）在产品生命周期内的质量管理做出更有效和更一致性的基于风险的决策，但并未试图建立任何超越当前管理的新要求。

      A：指导原则中的质量风险管理原理和质量风险管理工具的应用范围是哪些？

      B：指导原则中的质量风险管理原理和质量风险管理工具可以应用于药品质量的不同方面，包括贯穿原料药、药物制剂、生物制品（包括在药物制剂、生物制品中使用的原料、溶剂、辅料、包装和标签材料）的研发、生产、分发、检查和申请提交/审查环节。

      A：指导原则中介绍了质量风险管理的两个基本原则，分别是什么？

      B：风险管理的两个基本原则：①质量风险评估应该基于科学知识并最终与保护患者利益相联系。②质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险级别相适应。在质量风险管理过程中应该始终坚持这两个原则。

      A：质量风险管理有一个标准化的流程，具体是什么样的一个程序？

      B：如图Q-7所示，Q9指导原则中介绍了典型的质量风险管理示意图。质量风险管理过程主要是：启动质量风险管理过程、风险评估、风险控制、质量风险管理程序的输出/结果、风险评审以及贯穿管理过程始终的风险沟通环节。其中，风险评估环节包括风险识别、风险分析和风险评价；风险控制环节包括风险降低和风险接受。

      在图Q-7中并没有标明风险判定的结点（decisionnote），因为风险的判定可以出现在质量风险管理过程中的任何一点，可以返回到前一步，并挖掘更多的信息来调整风险模式，或者终止风险管理程序（基于获得的支持性信息能说明终止的合理性）。流程图中的“不可接受（unacceptable）”不仅限于法定的、立法的和法规的要求，还需要重新回顾风险评估的程序。

      A：风险管理活动通常需要多方人员参与，在质量风险管理过程中参与人员的职责是如何分配的？

      B：质量风险管理需要一个跨学科的团队，需要来自多个领域的专家（如质量部门、商务发展、工程、法规事务、生产、销售及市场、法律、统计学和临床）。质量风险管理职责主要在三方面进行分配：决策者、QRM小组和QC小组。（1）决策者负责协调其组织机构内各职能部门的质量风险管理活动；保证质量风险管理程序的定义、部署及审核，并保证提供足够的资源。（2）QRM小组具有丰富质量管理知识的人员，加上相关领域的专业人员进行风险管理。（3）QC小组掌握QRM工具，将QC小组的一线成果纳入到QRM体系中。

      A：启动质量风险管理过程的步骤和方案内容包括哪些？

      B：①明确问题和（或）风险问题，包括识别潜在风险的相关假设；②收集与风险评估有关的潜在危害、损害和影响人类健康的背景信息和（或）数据；③确定风险管理领导和必要的资源；④确定风险管理的计划进度表、风险管理的级别并可交付使用。

      A：怎样明确地定义风险并进行风险评估？

      B：以下三个基本问题有助于明确地定义风险并进行风险评估：①什么可能会出错？②出错的可能性（概率）有多大？③结果（严重性）是什么？风险识别环节主要关注第一个问题，系统地使用信息来寻找和识别所述风险问题或问题的潜在根源；风险分析环节主要关注第二个问题，对确定的危害进行估量；风险评价环节主要关注第三个问题，使用定量或定性的方法将估计的风险与给定的风险标准相比较，以确定风险的严重性。

      A：风险控制围绕哪些问题展开？

      B：风险控制主要集中在以下4个问题上：①风险是否超过可接受的水平？②什么方法可以用来降低或消除风险？③效益、风险和资源之间的恰当平衡点是什么？④控制已经识别的风险是否会引入新的风险？A：质量风险管理流程中的风险接受有什么准则？

B：风险接受（RiskAcceptance）是指接受风险的决定。风险接受可采用最低合理可行原则（AsLowAsReasonablyPracticable，ALARP），它的含义是：任何工业系统都是存在风险的，不可能通过预防措施来彻底消除风险；而且，当系统的风险水平越低时，要进一步降低就越困难，其成本往往呈指数曲线上升。因此，必须在工业系统的风险水平和成本之间做出一个折中的决定。最低合理可行原则包括：先对工业系统进行定量风险评估，如果所评估出的风险指标在不可容忍线之上则落入不可容忍区，一般此区的风险是不被接受的。同样的，落入可忽略区的风险是可以被忽略的。而经评估落入ALARP区的风险则需要进行经济评价，判断风险接受的最佳经济效益点。

A：质量风险管理中有许多方法和工具，主要有哪些？

B：在Q9指导原则的附件Ⅰ中对质量风险管理方法和工具进行了相应的介绍，主要有以下9种方法或工具。

①基本风险管理简易方法，主要有流程图、检查表、鱼骨图等。

②失效模式与效应分析（FailureModeandEffectsAnalysis，FMEA）。

③失效模式、效应与危害性分析（FailureMode，EffectsandCriticalityAnalysis，FMECA）。

④故障树分析（FaultTreeAnalysis，FTA）。

⑤危害分析和关键控制点（HazardAnalysisandCriticalControlPoints，HACCP）。

⑥危害与可操作性分析（HazardOperabilityAnalysis，HAZOP）。

⑦预先危险分析（PreliminaryHazardAnalysis，PHA）。

⑧风险排序与过滤。

⑨辅助性统计工具。

A：实施质量风险管理的潜在机会有哪些？

       B：实施质量风险管理的潜在机会有很多，当质量风险管理整合到质量体系中时，它会成为一个基于科学和实际决策的过程。在Q9指导原则附件Ⅱ中有详细列出，如整合质量管理中的质量风险管理部分，监管活动，药品研发，厂房、设备和公用设施，物料管理，药品生产，实验室控制和稳定性研究，包装和标签管理。这些潜在应用方面的提出，具有十分重要的引导作用，促使制药企业以及监管机构深刻理解质量风险管理体系并将其灵活创新应用。

       A：结合Q8药品研发指导原则，在药品研发中用到质量风险管理的情况有哪些？

       B：①设计高质量的药品及其生产工艺，以始终如一地提供符合预期用途的性能；②获得物料属性（如颗粒度分布、含水量、流动性），工艺操作和工艺参数的更大范围的信息；③对原料、溶剂、原料药的起始原料、原料药、辅料，或包装材料的关键属性进行评估；④建立适当的质量标准，识别关键的工艺参数并建立生产控制措施（如运用从药品研发中得到的具有临床意义的质量属性以及在生产中对其进行控制的能力的信息）；⑤为了减少质量特性的变化；⑥评估与工艺放大和技术转移有关的额外研究（如生物等效性、稳定性）；⑦使用“设计空间”。

       A：FMEA在制药行业中应用最广泛，FMEA是如何在质量风险管理中进行应用的？

       B：失效模式与效应分析（FailureModeandEffectsAnalysis，FMEA）是一项用于确定、识别、预防或消除产品在系统、设计、过程和服务中已知的和潜在的失效、问题、错误的工程技术。FMEA是一种定性分析方法，可以用于设备和设施，用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响。FMEA分析步骤为：①确认分析对象系统；②分析元素失效类型和产生原因；③研究失效类型的后果；④填写失效模式和后果分析表格；⑤风险分析评价。

       A：在FMEA中进行风险分析评价的依据是什么？

       B：主要依据的是风险优先指数RPN，指的是严重性（S）、可能性（P）和可检测性（D）的乘积。严重性指影响后果的级别；可能性指某一特定的起因在设计寿命内出现的概率；可检测性是与设计控制中心所列的最佳探测控制相关联的定级数。这三个指标的范围可以由评价者来定义，比如从1到10，程度依次加深。表Q-17是某制药企业密闭式离心机的风险评价表（开箱验收环节），所采取的风险评估方法就是FMEA，分别判断密闭式离心机开箱验收环节各个风险的严重性、可能性和可检测性，计算风险优先指数RPN，确定风险水平并采取相应措施。由此对开箱验收环节进行了风险评估，确定风险水平。

表Q-17

      A：HACCP的使用原则是什么？

      B：危害分析和关键控制点（HACCP）是一个系统的、前瞻的、预防性的工具，可用于保证产品质量、可靠性和安全性。HACCP包含以下7个原则。①进行危害分析是HACCP计划的基础，其目的是确定产品、产品潜在的危害及其来源，以及危害发生的可能性，并指出预防措施。②关键控制点是指进行有效控制的某一个点的工序、步骤，能预防、消除或降低危害到可接受水平。③制定控制标准和关键限值。关键限值也就是区分可以接受和不可接受的标准值。操作限值用来保证一个操作生产出安全产品的界限，每一个关键控制点都有一个或多个关键限值作为指标。④建立关键控制点的监控系统。监控关键控制点是HACCP体系成功的关键步骤，用以评估关键控制点是否受控。在建立和实施监控系统时，必须解决谁监控、监控什么、何地监控、何时监控、为什么监控和怎样监控的问题。⑤建立纠正措施，以便当关键控制点不在控制状态时采取措施。最好的情况是能进行现场纠偏，将事件控制在预先制定的HACCP计划内。纠偏措施通常包括四个步骤：确认偏离的原因；确认产品的处理；记录纠偏措施；再评估HACCP计划。⑥建立确认HACCP体系有效运行的验证程序。建立验证程序的目的主要是为了提高置信水平。⑦建立有效记录HACCP体系的文件系统。准确的记录保持是有个成功的HACCP计划的重要组成部分。

      A：HAZOP也是许多企业会应用到的风险管理方法，HAZOP应该如何应用？　

      B：危害与可操作性分析（HazardOperabilityAnalysis，HAZOP）基本过程是：以关键词（或者引导词）为引导，找出系统中工艺过程或状态的变化（即偏差），然后再继续分析造成偏差的原因、后果及可以采取的对策。HAZOP可用于原料药和制剂的生产工艺，包括委托生产、加工，还应用于原料药和制剂的上游供应商、生产设备和设施。HAZOP的方法和步骤有5点：①建立由多专家组成的分析研究组；②划分单元，明确功能；③定义关键词表，按关键词逐一分析每个单元可能产生的偏差；④分析发生偏差的原因及后果；⑤制定对策。