A：“质量源于设计”（QbD）这一概念很早就已提出，但是真正把这个理念贯彻到药品研发过程中却没有那么容易，为了使Q8指导原则更好地指导QbD在药品研发方面的应用，首先需要了解Q8指导原则，那么Q8指导原则包括哪些内容呢？

      B：Q8指导原则的主题是药品研发，指导原则的主要内容分为两个部分，第一部分是药品研发正文，主要介绍药品研发的对象，如原辅料、药物制剂等，第二部分是药品研发的附件，主要介绍药品研发的要素，例如关键质量属性、设计空间等，对这些要素的学习可以更好地理解“质量源于设计”的理念。此外，在学习Q8指导原则时要关联Q9、Q10及其他相关指导原则，药品生命周期的管理（Q10）和质量风险管理工具的应用（Q9）在药品研发过程中必不可少。

      A：整体而言，Q8指导原则的目的是什么？

      B：Q8指导原则旨在对药物研发和生产寻求一种预期的状态，具体如下。（1）通过有效的生产工艺设计，达到并保证产品质量和性能。（2）产品标准基于对配方设计和工艺因素如何影响产品性能的机制化层面进行理解。（3）影响持续改进和连续“实时”确保质量的能力。

      A：为了在研发阶段获取工艺和物料的深度知识，Q8指导原则引入一个系统性的QbD方法，即质量源于设计，什么是质量源于设计？

      B：根据ICHQ8的术语表，将质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）定义为：一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，从预先确定的目标出发，确定对产品和工艺的理解以及工艺控制。QbD可用于药品的总体研发、生产工艺、工艺控制、质量标准、控制策略和药品生命周期管理等环节，它强调的是对药品设计到药品成品这一转化过程的系统化理解，不断加深研发方案，实现药品质量通过设计来赋予。

     A：质量源于设计包含哪些内容呢？

     B：质量源于设计有以下六点要素，这也是药品研发的六个要素：目标产品质量概况、关键质量属性、风险评估、设计空间、控制策略、产品生命周期的管理和持续改进。第一，目标产品质量概况（QualityTargetProductProfile，QTPP）是一个理论上可以达到的关于药品质量特性的前瞻性概述，并且需要考虑药品的安全性和有效性，是药品研发的基础。QTPP来自于患者的需求，其所考虑的因素有预期的临床用途、给药途径、剂型、给药系统、剂量规格、包装容器系统、释放/给药系统及药代动力学特征、拟上市药品的质量标准等。第二，关键质量属性（CriticalQualityAttribute，CQA）是为了保证药品质量，在适宜限度、范围或者分布之内的物理、化学、生物学或者微生物学特性。一般来说，CQA与原料药、辅料、中间体（过程中物质）和成品相关，从目标产品质量概况及指导药品和工艺开发的先验知识中可以获得潜在的CQA。比如，口服固体制剂的CQAs主要指影响产品纯度、规格、药物释放和稳定性的方面。其他给药系统的CQAs还包括更多的产品特定属性，例如吸入剂的气动特性，注射剂的无菌性和透皮贴剂的黏附力。对于原料药、原材料和中间体来说，它们的CQAs还包括会影响药物制剂关键质量属性的性质（如粒径分布、堆密度）。第三，风险评估（RiskAssessment），具体请参考Q9质量风险管理指导原则。风险评估有助于确定哪些物料特性和工艺参数对产品的CQA有影响。通常，风险评估在药品研发的早期进行，随着所获得的信息和知识的增加，该评估还需反复进行。ICHQ8附件2.A中展示了使用风险评估工具（如鱼骨图、失效模式与效应分析等）来评价主要变量的变化，从而加深对工艺的理解，并研发适当的控制策略。第四，设计空间（DesignSpace）。设计空间是指已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。工艺输入（物料属性和工艺参数）和关键质量属性间的联系可在设计空间中进行描述。设计空间可以通过分析历史数据来建立，其目标是只要在设计空间内操作，就能使产品达到预定的质量要求。申报者可以以一个或多个单元操作建立各自的设计空间，也可以建立一个单一的设计空间，而覆盖多个操作。在设计空间内的参数变动，在监管上不被视为变更。而一旦超出设计空间，则应视为变更，并应启动上市后的变更申请。第五，控制策略（ControlStrategy）是根据当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性、设施和设备运行条件、过程控制、成品质量标准以及相关的监测和控制方法与频率。制订控制策略的目的是确保能持续地生产出符合质量要求的产品。控制策略包括多方面内容，比如物料属性控制、产品质量标准、对下游操作或成品质量有影响的单元操作的控制、替代成品检验的过程控制或者实时放行检验、确认多变量预测模型的监控程序。第六，产品生命周期（ProductLifecycle）的管理和持续改进，具体请参考Q9、Q10指导原则。药品的生命周期管理可以对工艺性能进行监控，如对生产工艺的趋势进行分析，从而不断获得经验，通过创新评估方法以改进药品质量。

      A：Q8指导原则如何指导药品注册资料中药品研发部分的编写？

      B：药品研发的信息应在CTD的3.2.P.2章节中提交，药品研发应阐述所选剂型和处方与其预期用途的适应性，应详述药品研发及其生产工艺知识。Q8建议使用总结性的图表来增加清晰度以便于审评。应确定原料药、辅料、包装容器和生产过程中对产品起重要作用的方面，并说明控制策略。药品研发贯彻“质量源于设计”的理念，药品研发的设计与实施应该与其预期目的相一致。通过对“质量源于设计”六个要素的研究来增强药品研发的深度，申报者可以选择更多的物料特性、工艺路线及工艺参数进行全面的筛选研究，以加强对产品性能知识的了解，从而提高CTD相应章节（如2.3.P.1剂型及产品组成、2.3.P.3生产）的科学性，以科学为依据进行申报和注册审评。此外，在药品研发章节中所包含的这些信息，可以促进审评者对物料特性、生产工艺和过程控制有更深入的了解。

      A：是否有关于设计空间的例子？

      B：从图Q-4和图Q-5可看出两个CQAs（即片剂脆碎度和溶出度）与制粒操作两个工艺参数的相关性。参数1和参数2是制粒操作过程中影响片剂溶出度的因素（如辅料属性、含水量和粒径）。图Q-6所示的是这两个区域的重叠部分，是达到溶出度关键质量属性的参数范围的非线性组合，表达了所建议的最大设计空间。申报者可以将整个区域定义为设计空间，也可以只选择其中的一个线性范围。此外，设计空间还可以通过参数的线性组合进行表达，具体可参考附件2.C设计空间的呈现。

      A：设计空间与已证明了的可接受范围，这两者之间有什么区别？

      B：在Q8提到了另一个术语，已证明了的可接受范围（ProvenAcceptableRange），它是指一个确定的工艺参数范围，在保持其他参数不变的前提下，在该参数范围内的任何运行均可生产出符合相关质量标准的产品。从其定义可以看出，已证明了的可接受范围往往是从单变量实验中获得的，而设计空间可以是一组物料属性和工艺参数的范围，也可以通过更为复杂的数学关系式来表达。可以将已证明了的可接受范围作为设计空间的变量之一，它体现的是在固定条件下的活动，但已证明了的可接受范围无法体现设计空间的灵活性。所以，即使基于单变量实验的可接受范围可以提供工艺方面的有用知识，已证明了的可接受范围的组合并不能构成设计空间。

      A：确定设计空间的失败边缘是建立设计空间的必需组成部分吗？

      B：设计空间的失败边缘表明工艺参数或物料属性超出设计空间则不能满足相关的质量属性。但是，确定失败边缘或阐述失败模式并不是建立设计空间的必需组成部分。因为在药品研发过程中，建立设计空间是为了实现药品在一定范围内的灵活生产，减少药品批准上市后的变更申请，保证申请人能持续稳定地生产药品。设计空间是申请人在知识空间的基础上建立的，而设计空间的大小由申请人来确定，申请人综合考虑药品生产的灵活性、设计空间的建立成本等因素后，确立符合自己需求并符合监管要求的设计空间即可。将设计空间扩大到可以确定失败边缘，这对于申请人而言是不必要的。

      A：控制策略中包含过程分析技术和实时放行检测，这两个概念具体是怎样的？

      B：过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology，PAT）是通过实时测定原料、中间体和过程中的关键质量和性能属性，建立一个设计、分析及生产控制体系，以确保最终产品质量。PAT技术分为近线检测、在线检测和线内检测。PAT技术的优势如下。

   （1）在生产过程中产生更多数据来改善工艺。

   （2）在生产过程中加强监测，提高对产品和工艺的理解。

   （3）实现了非破坏性检测，从而提高了生产和库存效率。实时放行检测（RealTimeReleaseTesting，RTRT），指根据工艺数据评价并确保中间产品或成品质量的能力，通常包括已测得物料属性和工艺控制的有效结合。实时放行检测一经应用就成为控制策略的一个要素，其检测和（或）监测是在生产工艺过程中（在线）完成，而不是针对最终产品进行检验。

      A：过程分析技术是实现实时放行检测的一种手段，实时放行检测对于批放行有什么影响？

      B：Q8指导原则中提到：实时放行检测可代替成品的检测，但不能代替GMP要求的对放行批次的审核和质量控制步骤。因此，无论是否进行实时放行检测或最终产品检验，批放行都是产品上市前放行的最终决策。不论采用以上哪种检验方式，批行都是独立的。通过对检验结果、生产记录、GMP情况以及质量体系的综合评判，确保放行批次符合预定标准。我国GMP中规定，药品批放行是要经过质量授权人批准后才能放行，批放行是质量体系的一部分，所以不会因为存在实时放行检测而免去批放行环节。

      A：回顾Q8指导原则，药品研发应该涵盖哪些方面？

      B：药品研发的最终目的是通过药品注册和上市，将药品用于患者。CTD是药品研发和生产过程的书面化呈现，药品研发章节旨在使审评者和检查员对产品和生产工艺有更全面的了解。回到Q8指导原则的第一部分，药品研发着眼于药品生命周期的管理和改进，涵盖了药物制剂的组成（原料药、辅料）、药物制剂的开发（处方的研发、过量、理化和生物学特征）、生产工艺研究、包装容器系统、微生物学特性和相容性。以上各方面在CTD中的2.3.PDrugProduct部分的各章均有体现，例如3.2.P.3生产部分应该提供生产商信息，简述生产工艺及过程控制，其应能稳定地生产出符合标准的产品，工艺流程图，简述工艺验证和（或）评价。如果没有在药品研发阶段对生产的研究，则无法说明工艺路线的选择理由，无法解释过程控制的设置依据，无法定义什么是标准的产品，CTD因先前资料的缺失而无法顺利编写。