近年来，多肽作为后基因时代的热点，已被广泛应用于药物开发中。多肽可对靶点表现出精湛的亲和力与特异性，同时可转化为高效药物，使药物副作用显著降低。科学家们正积极开发多肽偶联药物（PDC），以弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的精准投递，以较低的剂量、更高的效率治疗肿瘤。

PDC药物优势

       PDC（Peptide Drug Conjugate）是一种新型偶联药物，其结构主要包含3个元素——细胞毒素、Linker以及靶向多肽，通过一个可分解的Linker将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。它将细胞毒素以提高局部浓度的形式靶向递送至患病组织，减轻非疾病组织中的毒性效应，从而减轻不良反应，达到增效减毒的目的。

图1：PDC药物作用机制[1]

      PDC整合了多肽的优势，具有较小的分子量，可生物降解同时不会引起免疫原性反应。PDC可通过修饰肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题，同时促进细胞通透性，避开了小分子药物由于理化性质欠佳在临床开发中磨损率较高的难关。此外，低分子量的PDC更容易通过HPLC技术得到纯化，这在药代动力学中亦至关重要。PDC很大程度上提供了一个更灵活的药代动力学优化平台。与抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）相比，其分子量更小，不易引起自身免疫反应；与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，有效降低大规模生产的成本。

PDC药物设计要素

      对PDC结构三要素中的一个或全部进行细微改变，将对药物整体性能产生重大影响。在设计过程中，PDC形成了新的药物递送载体，能够随着时间推移或在某种特定刺激下进行分解，从而释放活性成分。其不仅保留了传统药物传输的优势，还能提高肿瘤药物的渗透性能，减少肝肾毒性。

细胞毒素

     细胞毒素被当作“有毒弹头”应用在PDC中，未加修饰的原始细胞毒素如不与靶向肽结合，其将癌细胞与正常细胞区分开的能力较差，毒性不受控制的缺点暴露无遗。此外，细胞毒素还需要合适的载体以有效地交付给肿瘤组织去对抗其高疏水性，从而增强细胞毒剂的药代动力学和治疗窗口。目前，代表性细胞毒素有吉西他滨、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、喜树碱等。

图2：五款作为PDC的弹头分子[2]

注：Dau柔红霉素；DOX阿霉素；CPT喜树碱；PTX紫杉醇；Gem吉西他滨（红圈为最常见的偶联位点）

Linker

      Linker的选择是PDC设计中的关键因素之一，需要考虑PDC所处的微环境，以免干扰肽与其受体的结合亲和力和药物功效。根据其长度、稳定性、释放机理、官能团、亲/疏水性等特征，PDC中使用的Linker存在多种不同类型。

表1：PDC中常见的Linker类型[2]

多肽

      PDC中使用的靶向多肽一般可以分为两类：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。CPPs是具有跨膜运输能力的短肽（少于30个残基），可分为蛋白质源性CPPs、修饰CPPs和设计CPPs三种类别。而CTPs能够与特定细胞内过度表达的受体相互作用，一旦CTPs与治疗药物结合，就能转运治疗药物并使之富集在目标位置，从而大大减少治疗药物的副作用。

表2：常见的CPPs[2]

表3：常见的CTPs[2]

全球代表性PDC药物研发进展

      PDC已逐步成为下一代靶向药物开发浪潮中的杰出候选者。以下是全球PDC药物主要研发者及代表性药物。

表4：全球代表性PDC药物研发进展（数据更新至2021年3月16日）

Melflufen

      Oncopeptipes AB是一家专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司。2月27日，美国FDA已加速批准其产品Melflufen（商品名Pepaxto）上市，联合地塞米松治疗三重难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

      Melflufen是来自Oncopeptides公司专有PDC平台的先导候选药物，这是一种首创的、靶向氨肽酶的PDC，能迅速将烷化剂Melphalan有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，Melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，Melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰，并被截留在细胞内，同时引起Melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的Melflufen全部被消耗完。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，Melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，Melflufen对其他多种疗法耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中显示出抑制DNA修复诱导和血管生成的作用。

表5：Melflufen临床II期研究结果[3]

      此次批准基于关键II期HORIZON研究的结果，评估了静脉Melflufen联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效。研究共入组了157例患者，包括三重难治和/或髓外疾病和/或具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。数据显示，Melflufen表现出持久缓解、且效果随着治疗时间的延长而加深，这表明患者能够从长期治疗中获益，为难以治疗且愈后较差的患者提供治疗选择，包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病患者。

BT1718

       Bicycle Therapeutics是一家以专利型双环肽（Bicycle®）产品平台为基础开发新治疗药物的生物科技公司。双环肽的药理学类似于单克隆抗体，提供高能的细胞毒性药物的靶向传递，但其低分子量使它能够更有效穿透肿瘤。在这种情况下，BT1718的肽部分与膜1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）结合，在许多实体肿瘤中高度表达，如三重阴性乳腺癌、肉瘤和非小细胞肺癌等。

       临床前数据显示，表达MT1-MMP的EBC-1细胞被BT-1718杀死，IC50值约为1nM。BT-1718具有高亲和力和出色的选择性，可通过血红素与MT1-MMP结合。BT-1718在不同的给药方案中显示出对植入HT-1080细胞的异种移植小鼠模型的肿瘤消退作用，以10mg/kg在23天内完成了肿瘤清除，且70天内未复发。

CBX-12

       Cybrexa Therapeutics是一家致力于通过其alphalex多肽偶联药物（PDC）肿瘤靶向平台开发新型疗法的研发公司。2月24日，该公司宣布已与美国国立卫生研究院下属机构美国国家癌症研究所(NCI)签订合作研发协议，将共同开展Cybrexa主要治疗候选药物CBX-12(alphalex™-exatecan)的临床前研究和潜在的临床开发。

       作为有效的alphalexTMPDC偶联物，CBX-12是一种针对实体瘤的新型治疗方法，其中包括一种高效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，能够使靶向肿瘤细胞不依赖于抗原过度表达，这可极大地扩展患者人群。2月19日，基于CBX-12的GLP毒理学研究的积极结果，以及其在死亡率、临床观察、体重、进食等方面的治疗指数的突出表现，Cybrexa向FDA提交IND申请，预计将在2021年上半年开展CBX-12针对晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

参考资料：

[1] Paul Hoppenz,Sylvia Els-Heindl and Annette G.Beck-Sickinger. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Fronters in Chemistry. 2020, 8, 571.

[2] Liang Ma,Chao Wang,Zihao He,Biao Cheng,Ling Zheng,Kun Huang. Peptide-Drug Conjugate: A Novel Drug Design Approach. Current Medicinal Chemistry. 2017, 24, 3373.

[3] 精准制导骨髓瘤药物！首创肽-药物偶联物melflufen在美申请上市，新浪医药，2020-07-06.

[4] Priya Kumthekar, Shou-Ching Tang, Andrew J Brenner, et al. ANG1005, a brain penetrating peptide-drug conjugate, shows activity in patients with breast cancer with leptomeningeal carcinomatosis and recurrent brain metastases. American Association for Cancer. 2020, 26, 2789.

[5] Ginger专栏 | PDC药物介绍，肽研社，2020-08-11.

[6] FDA Approves Oncopeptides´ PEPAXTO® (melphalan flufenamide) for Patients with Triple-Class Refractory Multiple Myeloma,Cision,2021-03-01.

[7]快讯 | Cybrexa宣布与NCI合作开发PDC候选药物CBX-12，肽研社，2021-02-26