当前，我国生物药的研发水平日益得到认可，创新水平、研发能力、产品质量均明显提升，逐渐获得国际的肯定。日前，汤森路透产品与解决方案专家周峰博士在接受记者采访时表示，在全球生物药研发持续升温的背景之下，我国应继续保持优势，加强自主创新，并开展合作并购，从引进来到走出去，加快创新和国际化进程。
全球生物药研发持续升温
周峰指出，2014年全球新药销售额历史首次超过10000亿美元，达到10430亿美元。其中，新生物制品（NBE）约占到41%，约4300亿美元。2014年，NBE在研发中的支出为360亿美元，与新分子实体（NCE）相仿，基本持平。
生物药乃兵家必争之地：2014年全球Top 10销售药物中，7个是生物药；预计2021年Best Selling 10大药物中，生物药仍将占据半壁江山。周峰介绍，因此生物药研发的数量上升趋势也日益明显。处于临床到上市阶段的生物药与化药比为7:10，有近400种生物药处于Ⅲ期临床阶段；全球范围内近两年可能会获得上市批准的各类生物药近200种。以生物药中的主力军抗体药物为例，从汤森路透的数据库可以看出，目前全球已上市90个抗体药物；处于临床到上市阶段的抗体药物共721个；有15个药物处于新药申请（NDA）阶段，近年内有望获批上市。2020年，仅Top5销售的抗体药物销售额预计将达430亿美元。
周峰还介绍，2015年美国食品药品管理局（FDA）共批准了45个新药，这一数字高于2014年的41个和2013年的27个，创下近10年来FDA新药批准数量的新高，其中包括33个NCE和12个NBE。在12个NBE中，有9个是单抗药物。此外，截至5月，今年FDA共批准了Atezolizumab、Reslizumab、Obiltoxaximab和Daclizumab等10个抗体药物，以自身免疫疾病、肿瘤和哮喘这3大疾病治疗领域为主。其中，有5个为增加新适应证的已上市药物，1个为生物类似药。
肿瘤免疫治疗受关注
周峰指出，生物药在肿瘤领域获批最多，特别是肿瘤免疫治疗，成为近几年的大热头条，该领域也是大公司疯狂砸钱进入的大市场。
什么是肿瘤免疫治疗？周峰解释说，肿瘤免疫治疗是利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤，包括免疫检查点（checkpoint）抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗（CAR-T等）及IDO/TDO抑制剂等。其中，免疫检查点抑制剂的成果最受关注。免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制，免疫检查点抗体就是通过激活患者自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞的。在免疫检查点抑制剂中，程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和其配体PD-L1是两个主要的靶点。目前，针对PD-1/PD-L1靶点已经有3个药物获批。
全球首个上市的PD-1抑制剂是百时美施贵宝与小野制药的Nivolumab（商品名Opdivo）。该药于2014年7月在日本获批上市，用于治疗黑色素瘤；同年12月在美国获批，用于治疗其他药物治疗无效的不可切除或转移性黑色素瘤；随后2015年3月，Nivolumab在美国还被批准治疗非小细胞肺癌；2015年6月，欧盟基于2项黑色素瘤的Ⅲ期临床试验，批准Nivolumab上市。此外，Opdivo还被批准用于肾细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤等适应证。而正在开展的Nivolumab联用的临床试验共有78个，既有与Yervoy等肿瘤免疫药物的联用，也有与传统化疗方案、靶向药物、抗体偶联药物、溶瘤病毒药物、疫苗的联用，PD-1药物与其他药物的联用未来很可能成为临床用药的趋势。
默沙东公司的Pembrolizumab（商品名Keytruda）是FDA批准上市的第1个PD-1抑制剂，于2014年9月被批准用于不可切除或者转移性黑色素瘤的二线治疗。2015年10月，FDA又批准其治疗非小细胞肺癌。2015年12月，FDA又批准其作为黑色素瘤的一线疗法。
当前，这两个产品用于其他癌种的临床试验也在积极进行，例如肝癌、膀胱癌、胃癌、头颈癌、乳腺癌以及卵巢癌等。多适应证的持续利好消息刺激产品销售的预测值调高——2020年Nivolumab销售预测上调至110亿美元，keytruda将达约50亿美元。
罗氏的PD-L1抑制剂Atezolizumab两度获FDA授予的优先审评资格，并探索与其他药物开展相关适应证的联用。今年5月19日，Atezolizumab获批，成为全球首个获批的PD-L1药物。批准的适应证为治疗铂类药物化疗期间或之后或接受新辅助或辅助铂类药物化疗的12个月内病情仍进展的局部晚期或者转移性尿路上皮癌患者；在研的适应证包括非小细胞肺癌、肾细胞、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌。
“目前，全球处于活跃状态的PD-1、PD-L1和PD-L2抑制剂的在研药物有66个，几乎所有的跨国药企均投入到该类靶点的研发之中，相关的交易无论数量还是金额都较大，其热度可见一斑。”周峰如是说。
找准方向加强创新
周峰介绍，在全球生物药研发数量的国家排名中，我国居全球第2（1823个），在美国之后（10588个）。
“我国是生物类似药研发的热土，已是拥有生物类似药研发数量最多的国家。”周峰以汤森路透的数据为例说，我国生物类似药在研数量已达269个，超过印度的257个和美国的187个，由此反映出行业对于我国生物类似药发展的强烈预期。目前，我国企业也在寻求与国外合作开发生物类似药的机会。如华海与美国ONCOBIOLOGICS公司签订生物药战略联盟及合作经营、合资经营、共同开发及技术许可等协议。
对于肿瘤免疫治疗领域的生物药开发，我国在国家层面也给予了高度重视。周峰指出，2014年国家卫计委发布《关于申报重大新药创制科技重大专项2015年课题的通知》，其中明确规定了科技重大专项2015年课题重点内容方向之一，就是肿瘤靶向及免疫治疗（PD-1等）。目前，百时美施贵宝、默沙东、罗氏等跨国药企均已申报进口，百时美施贵宝的PD-1药物Nivolumab2015年7月获批临床，已在国内开展2个临床试验；默沙东的产品则于今年1月获批临床。同时，国内数十家企业/科研机构也在介入PD-1/PD-L1抑制剂药物的研发，上海君实生物与恒瑞医药的PD-1抑制剂药物也已经获批临床。
但是，周峰强调，国内已上市的抗体药物超过一半均为进口产品，真正意义的国产创新生物药还较匮乏。2008~2013年，我国自主研发的一类生物药并不多，包括尼妥珠单抗、冻干AC群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、口服重组幽门螺杆菌疫苗、重组戊型肝炎疫苗、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液、注射用重组人尿激酶原、康柏西普眼用注射液等。“我国在生物药研发的软硬件上仍需不断加强”。
周峰表示，“我国药企生物药研发现在主要走自主创新和合作并购并行之路。”自主研发，主要是依托已建立的各类技术平台、产学研联盟、生物医药科技创新园区等载体，进一步加强新药研发、关键技术以及新技术研究以及先进性、规范化建设，强化功能互补和技术环节有机链接。合作并购，则是顺应医药研发的全球化趋势，鼓励中国医药企业参与跨国医药集团的合作，为中国生物医药产业带来国际尖端的技术和创新能力，弥补研发中的薄弱环节，及时掌握国际新药研发的信息和动向，加快国内创新的国际化进程。