问：一致性评价中经常出现体外溶出与体内生物等效性（BE）不吻合的情况。如何理解体外溶出、预BE与正式BE之间的相关性？

        答：所谓“溶出与参比制剂（RLD）一致或不一致”应当是指采用具有良好区分力和适当敏感度的溶出方法测定结果，抛开具体方法及其区分力孤立地泛泛谈论“溶出一致或不一致”是没有实际意义的，往往还会误导研发工作。一个有效的溶出方法应能发现并区分可能影响制剂生物药剂学行为的处方、工艺等关键参数的变化，如控制释放行为的关键辅料用量变化、难溶性药物活性成分（API）制剂中崩解剂或增溶剂的删除或用量降低等。如果一个溶出方法没有足够的区分力，检测不到上述因素导致的制剂释放行为变化，会“误认为”体外溶出一致，结果体内不等效；同时，如果溶出方法过于敏感，将微小的变化和正常的波动均被视为不同，可能会出现体外溶出不一致，但体内却等效的情况。

        按照ICH Q8（人用药物注册技术要求国际协调会药物开发指导原则）和QbD（质量源于设计）理念，溶解性差的BCSⅡ、Ⅳ口服固体制剂以及缓释制剂溶出方法和限度应能反映其临床情况，而非单纯用于评估生产工艺的一致性。这就要求溶出方法应具有良好的区分力和适当的灵敏度。此方法的开发是某些制剂研发的关键之一，产品开发初期即需要建立合适的溶出方法，作为处方工艺筛选优化的研究工具，并被视为一项关键技术，一般不会对外披露，而且往往与最终质量标准中的溶出方法（称QC方法）有所不同。开发溶出方法需要充分了解产品理化特性和生物学特性，尤其是API的pH-溶解性、pH-稳定性、吸收部位、吸收窗等，不同的API，上述特性也各不相同，具有区分力的溶出方法也不可能会千篇一律的是相同的“四条曲线”，FDA也并未要求必须四条曲线一致，而是强调要在最能反映内在质量的测定条件（pH值、区分力与敏感性）下溶出曲线与RLD一致。事实上，有些品种真正具有区分力的并未在这四条曲线之中；或只要在具有区分力的一种测定条件下与RLD一致，也可比较好地预测其体内一致性；而有些品种甚至做到6条曲线一致，才好有把握预测其体内一致性。(作者为北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、首席咨询师)