维拉佐酮:
维拉佐酮是Forest公司开发的新型抗抑郁药物。不同于艾司西酞普兰以及度洛西汀,该化合物属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)双重活性药物。该产品于2011年被美国FDA批准,用于抑郁症的治疗。
5-HT1A受体是主要的抑制性G蛋白偶联受体亚型,分布于整个大脑中的突触前和突触后神经元。5-HT1A受体在大脑区域,包括在海马,尤其是在CA1区、杏仁核和在额叶、扣带及内嗅皮层中高度表达,涉及情绪调节和记忆处理。5-HT1A受体影响多巴胺能、胆碱能、谷氨酸和GABA能的功能。根据临床前证据,5-HT1A受体激动剂可以调节皮层和海马多巴胺和乙酰胆碱的释放,对改善认知功能具有潜在作用。由于这个机制,维拉佐酮在一定程度上或可改善重度抑郁症患者的性功能障碍。然而,只是对性功能障碍有一些改善,这对要被承认为一线用药,和其他的SSRI进行抗衡,其临床功效还是不够的。毕竟后者的价格对于支付方更为吸引。
该产品在美国和欧洲的专利保护时间较长,将于2022年专利到期。而在国内根据咸达数据V3.2的数据显示,该原研药还没有进行相关的申报,但是申报该产品仿制的厂家共有17家,已经有16家被批准临床试验,包括江苏豪森,江苏先声以及南京华威等企业。接下来就要看各家的临床实力了。
左旋体米那普仑:
左旋体米那普仑是一种SNRIs抑制剂,该产品是米那普仑的异构体。米那普仑已经在法国和日本被批准上市,用于重度抑郁症的治疗,而在美国它虽然也已经被批准上市,但批准的适应证为纤维肌痛,其针对重度抑郁症的适应证还未被批准。左旋体米那普仑于2013年在美国被FDA批准。
左旋体米那普伦最初由Pierre Fabre公司开发,2008年Forest获得该产品的开发以及商业化的权利。在获得左旋体米那普仑之前,Forest公司已经成功地开发了西酞普兰、艾司西酞普兰以及后来的维拉佐酮。左旋体米那普仑是Forest公司所拥有的第一个SNRI抑制剂。
从相关的临床数据上来看,左旋体米那普仑并没有比其他的抗抑郁药物显示出更多的临床优势,虽然起效更为迅速,但安全性的数据并没有显示出更好的耐受性以及更小的副作用。由此可以看到,在已经有治疗“金标准”的抗抑郁用药市场中,更耐受以及副作用更小的药物仍然是一个新的市场增长点。
左旋体米那普仑不仅原研药尚未在国内申报,其他的仿制药也还没有一个国内厂家进行相关的申报。
沃替西汀:
沃替西汀是在2010年被批准的抗抑郁用药中具有一定市场潜力的一个品种。沃替西汀主要由Lundbeck以及Takeda联合开发,该产品是一种多作用机制抗抑郁用药。在选择性抑制5-HT再摄取的同时,该药还可完全激动5-HT1A受体,部分激动5-HT1B受体,拮抗5-HT3受体及抑制5-HT7和5-HT1D受体。
沃替西汀于2013年10月被美国FDA批准,用于重度抑郁症的治疗,根据沃替西汀的3期临床试验研究,该药在高剂量组中,显示出较强的药效。FDA是基于沃替西汀的一个6个月的临床试验以及一个长期的临床研究的数据批准其上市的。在长期的研究中,对于反复发作的重度抑郁症,沃替西汀显示出相比安慰剂的优越性。而在安全性上,沃替西汀也表现良好,具有较好的耐受性以及副作用较小,同时还能缓解一定的焦虑症的症状。但这并不能表明沃替西汀的市场差异化良好。更多的临床医生认为该产品相比成熟的SSRI,其创新性并没有提升多少,而新药高额的费用在与仿制药的竞争中并不占优势。
同样,原研公司到目前为止,还没有看到该药进入中国市场的任何迹象。沃替西汀在国内最早的仿制申报是山东罗欣于2014年8月进行的临床申请,而随后就有21家厂家进行了该产品的临床申请,竞争相当激烈。到目前为止,申报的22家企业中有19家获得临床批件,只剩下3家未获得批准。
阿戈美拉汀:
阿戈美拉汀是一种全新的褪黑素MT1和MT2受体激动剂以及五羟色胺2C(5HT2C)受体拮抗剂。不同于SSRT以及SNRT的作用机制,该药通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效。阿戈美拉汀的药物分子是直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合,从而发挥其抗抑郁疗效,且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。该药由法国Servier公司研发,于2009年在欧盟获批,用于重度抑郁症的治疗。该药2010年在欧洲的销售额为1.48亿美元,而2011年则有86%的增长,达到2.75亿美元。
阿戈美拉汀目前只在欧洲上市,而在美国已经停止开发。其原因是,该产品在美国的开发权被Servier公司授权给了Novartis,但Novartis开发的阿戈美拉汀舌下片在2项3期临床试验中都以失败告终,因此终止了该项目在美国的开发。
从药效方面来说,阿戈美拉汀同传统的抗抑郁用药表现相当,而在性功能的维持以及体重的维持方面来说,阿戈美拉汀有着更为良好的表现,同时由于褪黑素的作用,能够给病人带来良好的睡眠。在临床上该药可以作为抗抑郁用药中的二线或者三线药物来使用,而由于不同的作用机制,联合用药也变得可能。
不同于前面几个新上市的药物,原研Servier以及豪森的阿戈美拉汀片均已经获得上市批文,可以看到Servier在中国的进口工作开展得非常早,目前还有多家企业申报该产品仿制药的临床研究以及生产。