胃肠间质瘤（GIST）是一种相对少见的疾病，以前，GIST手术难以根治、对放化疗不敏感、预后不佳。随着其发病分子机制的明确及新型药物的研发，目前，GIST的治疗已取得令人难以置信的疗效，一跃成为肿瘤靶向治疗的标杆，吸引了全世界肿瘤研究者的目光。回顾GIST治疗几十年的发展历程可以发现，GIST治疗的进展，正是跟随在肿瘤现代分子遗传学取得的巨大进步之后获得的，是现代医学获得突破进展的标志，也是个体化医疗的先驱。

        GIST发病机理研究获突破

        GIST并非一经发现就是肿瘤研究的“明星”，从1960年被发现，直至1998年前后，医学界对于这种对放化疗不敏感、预后不佳的疾病研究仍然非常少。1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。同年，日本大阪大学医学院Seiichi Hirota等报告，GIST含有活化的c-KIT突变，同时发现，这种功能获得性突变在GIST的发病机理中发挥关键性的作用。从此以后，GIST的研究进入了快车道，近十多年来，此类研究所获得的成就迅速超越了其他实体瘤研究花费数十年研究所取得的成绩，当仁不让地成为其他肿瘤研究争相看齐的目标。

        仅仅发病机制的明了，尚不足以让GIST成为焦点，分子靶向药物伊马替尼的研发成功，给GIST的治疗带来了突破性的进展，才使GIST的治疗策略发生革命性的变化。说起伊马替尼，就不得不提另外一个疾病——慢性粒细胞白血病。20世纪80年代，科学家们发现，这种白血病主要是由于BCR/ABL融合蛋白不受控制地持续发出让细胞增殖的信号所导致。能不能把这个不受控制的激酶关闭掉呢？当时年仅29岁的医生Brian Druker想到了通过合理设计药物，封闭掉这个激酶的活性位点，抑制这个酶表达，从而杀死肿瘤细胞。Brian Druker通过与瑞士诺华制药公司的科学家合作，筛选到一个药品——代号STI571，其在体外能够有效杀死慢性粒细胞白血病细胞，那些含有Ph染色体（费城1号染色体）的细胞消失了，并且对正常细胞没有影响，显示这个药物具有治疗慢性粒细胞白血病的良好前景。然而，制药公司对这个药物几乎没有兴趣，因为慢性粒细胞白血病的发生率约为十万分之一，全球大约只有7万个患者，药物的研发需要巨大投入，这么少的患者使用的药物几乎无法收回投资。Druker通过与诺华公司漫长的沟通和争论，终于说服其进行临床试验。后来由于这个药品显示出来的惊人效果，美国FDA在没有进行Ⅲ期临床试验的情况下，于2001年批准其上市，代号STI571的药物就是后来大家所熟知的格列卫。

        靶向药物的研发进展

        与GIST抗争胜利的丰碑上一定不能忘了写上另外三位科学家的名字。第一位是来自芬兰的肿瘤内科医生Heikki Joensuu，他遇见的一位50岁女性患者，也就是后来被大家称为PatientZero的患者，已有4年的GIST转移病史。患者接受过多次手术，并接受过阿霉素和环磷酰胺等全身性化疗，但肿瘤仍然增大，当时已经无其他治疗办法。与此同时，另外两位科学家——来自哈佛医学院的Jonathan Fletcher和George Demetri医生，在实验室发现格列卫不仅可以抑制BCR/ABL融合蛋白，还可以抑制GIST的c-KIT突变的表达，但是没有任何临床数据证实该药物对GIST有效。Joensuu与患者充分协商后，决定给予其格列卫治疗，治疗后影像学显示患者肿瘤明显缩小，FDG PET代谢活性明显降低，治疗前后的活检显示肿物基本上液化和坏死，该病例治疗的报告发表在2001年10月的《新英格兰医学杂志》上。此后，Demetri和Joensuu医生在美国及欧洲迅速启动了伊马替尼治疗GIST的一项临床试验，从而证实格列卫治疗GIST的疗效。FDA于2002年批准了格列卫治疗GIST，这也是FDA历史上罕见地使用Ⅱ期临床试验数据批准药物使用的适应证。

        格列卫的成功，挽救了患者的生命，为研发者带来了巨大的荣誉，同时也为公司带来了丰厚的利润。随后在2003年，Fletcher医生发现了GIST的另外一个基因突变-PDGFRA突变，c-KIT突变与PDGFRA突变可构成大约86%的GIST，Fletcher实验室后续还发表了一系列关于GIST的重要研究成果，一举奠定了GIST研究世界第一实验室的地位。然而，科学家们发现，和其他肿瘤类似，先前接受格列卫治疗的一批患者，最终会出现耐药问题，即对格列卫不再敏感。肿瘤细胞总是在与人类作对，当有个药物把原发突变所产生的细胞生长信号阻滞后，肿瘤细胞总是不断想办法逃逸，并“成功”地找到了办法——继发突变，从而导致了GIST对伊马替尼治疗失效。幸运的是，Demetri医生再次验证对于伊马替尼耐药的患者，可以通过使用第二个药物舒尼替尼而获得良好的治疗效果。该项研究成果发表在2006年的《柳叶刀》杂志上，同年，FDA批准了舒尼替尼作为二线治疗应用于GIST。然而对于某些部位的继发突变，舒尼替尼治疗效果不佳，舒尼替尼治疗后仍然会发生耐药，Demetri医生又一次率领团队研究鉴定了第三个有效药物——瑞戈非尼，在伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的患者使用瑞戈非尼，可显著延长生存期，FDA于2013年批准了瑞戈非尼为GIST三线治疗药物。

        GIST研究的进展，离不开Seiichi Hirota、Jonathan Fletcher等科学家在实验室的探索，离不开Brian Druker、Heikki Joensuu、George Demetri等临床医生克服重重困难开展临床试验，更离不开PatientZero等GIST患者无私参与了这些研究。他们在肿瘤研究的历史上留下了深深的脚印。

        目前，GIST 的分子生物学研究已经进入一个比较成熟的阶段，分子遗传学信息已经深深渗透到病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制和预后判断等课题，因而GIST的治疗效果发生了显著的变化。然而，GIST仍有很大提高的空间，对此，目前全世界的研究者仍在不懈努力，相信今后对GIST的治疗效果也会越来越好。