北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室周德敏教授团队建立了“基于基因密码子扩展的蛋白质标记”的新方法，在国际上首次利用基因密码子扩展技术，实现腺相关病毒（AAV）活病毒的非天然氨基酸定点标记及靶向修饰。这一技术上的重大突破，解决了活病毒难以任意定点标记的世界性难题，极有希望催生新一代的靶向基因治疗药物。相关成果日前在线发表在《生物材料》（《Biomaterials》）上，并已经申请国内外专利。

    周德敏介绍，脑胶质瘤是中枢系统常见的原发性肿瘤，发病率为3/10万～10/10万，占全身恶性肿瘤的1%～3%，手术加放化疗的平均生存期仅为8～11个月。现已明确，化疗能延长部分脑胶质瘤患者的生存期，但效果仍不理想。近年来，随着分子生物学技术的发展，以病毒为载体的基因治疗广受关注。

    AAV具有宿主范围广、病原性低和携带的治疗基因表达期长等优势，而成为目前最有前景的基因转移载体之一。然而，在临床基因治疗过程中，AAV广泛的宿主性导致其缺乏组织或细胞特异性，对靶细胞以外的细胞同样感染而缺乏安全性。同时，由于基因转染效率低、用量大而带来不必要的副作用。因此，提高AAV的靶向性以及感染活性，是基因治疗成功与否的关键。周德敏团队建立了“基于基因密码子扩展的蛋白质标记”新方法，通过改变蛋白质翻译过程中终止密码子的功能，成功将自然界中不存在但能人工合成的具有特殊性质的非天然氨基酸定点置入蛋白质中，进而实现在蛋白质任意位点温和、高效、快速、定量和特异引入各种修饰分子。

    研究人员选择脑胶质瘤为AVV靶向基因治疗的研究对象，将该新方法拓展到基因治疗学研究领域，建立了病毒载体定点修饰进而引入靶头分子的方法，实现了将多个非天然氨基酸定点插入到AAV的任意特定位点，发现了AAV载体的结构修饰与靶向感染能力的构效关系，以及载体的可修饰位点和高度保守区，为病毒的进一步修饰提供了“把手”。研究发现，通过在AVV载体的数个位点引入环形精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（RGD）分子，引导病毒靶向整合素高表达的脑胶质瘤细胞，不但可提高病毒的转导效率，且病毒包裹单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）自杀基因后，在细胞水平靶向杀伤脑胶质瘤细胞的能力也显著增强。