北京大学人民医院黄晓军课题组利用一系列分子生物学和细胞生物学研究方法，进一步明确难治/复发急性早幼粒细胞白血病（APL）患者砷剂耐药机制，为下一步克服耐药研究提供了靶点。该研究成果近期发表于血液学顶级期刊《Blood》。

    APL是一种起病凶险的恶性血液病，砷剂具有一定疗效和安全性。但仍有部分高危患者复发后，再用砷剂治疗效果较差。因此，砷剂耐药机制已成为APL相关研究领域的关键科学问题。课题组通过研究证实发现难治/复发APL患者PML-RARA基因中存在一个“突变热点区”包括4个新的PML-RARA突变位点：A216T，S214L，L217F和S220G，可能介导耐药。

    在此基础上，黄晓军课题组利用一系列分子生物学和细胞生物学研究方法，以人宫颈癌细胞系（HeLa）、人髓性白血病细胞系（U937）以及CD34阳性正常造血干细胞为模型，阐明含有A216V，A216T或S214L突变的PML-RARA融合蛋白在常规剂量的砷剂处理后未发生降解，而在同样实验条件下，含有L217F或S220G的融合蛋白则发生显著降解，提示PML-RARA融合基因点突变的生物学功能存在差异，进而导致砷剂对PML-RARA融合蛋白的命运产生不同影响。这一发现在临床难治/复发的APL患者中得到进一步验证。研究还发现，在体外实验中增加细胞内砷剂浓度，或者联合应用常规浓度砷剂与维甲酸可以克服PML点突变引起的砷剂耐药。该研究进一步完善了对APL患者砷剂耐药机制的认识，为下一步克服耐药研究提供了靶点。同时，这一成果将有助于在临床治疗APL过程中对患者进行砷剂耐药监测，实现APL的分层和个性化治疗，从而提高临床治愈率，减少复发。

    该研究成果得到了国家自然基金重点项目、北大-清华生命科学中心、北京市重点实验室的支持。