在申报生产的中药注射剂品种的技术审评中发现：常见不良反应包括用药局部红肿疼痛、静脉炎、皮疹、寒战发热、肝损伤等，个别品种出现全身速发的过敏反应。但目前临床试验安全性研究设计及评价方法、质量控制等方面存在不足，导致难以依据所提供的临床试验数据评价其安全性。
药审中心组织相关专家召开了“中药注射剂临床安全性试验与评价关键问题专题会”，针对现阶段中药注射剂临床安全性研究设计与评价中存在的关键问题进行了讨论，形成了以下专家共识。
鉴于中药注射剂组成成份复杂，大分子成份较多，易产生过敏反应，其中Ⅰ型变态反应和类过敏反应，均可引起全身速发的过敏（或类过敏）反应，导致过敏性休克甚至死亡等严重不良反应。故在中药注射剂安全性试验与评价时，一般情况下应建立皮肤试验方法，以判断过敏反应是否属于Ⅰ型变态反应。由于皮肤试验不能排除类过敏反应，故还应进行嗜碱细胞脱颗粒试验，以尽可能规避类过敏反应的发生。
具体要求如下：
一、为保护受试者安全，在进入Ⅰ期临床试验前，中药注射剂需进行嗜碱细胞脱颗粒试验。试验结果出现阳性者，不应进入Ⅰ期临床试验。 每批均应进行该试验，作为常规质控指标。 2
二、如为静脉给药途径，针对从未有人用经验的中药注射剂、以及中药注射剂所含成份可能引起疑似Ⅰ型变态反应的，均需在Ⅰ期进行皮试试验研究。依据皮试研究结果及Ⅰ期临床试验结果，从安全性角度评价是否支持后续的临床试验。如皮试阳性者未进行相关研究、或研究结果无法排除与试验药物的关系，则在Ⅱ、Ⅲ期所有受试者均预先需进行皮试试验后方可临床使用。如皮试结果均为阴性，或针对皮试阳性受试者的研究结果证明与试验药物无关，则Ⅱ、Ⅲ期试验药物可不需预先进行皮试试验。
三、皮试试验的设计方法与评价
1．Ⅰ期需进行不少于30例的皮试预试验，根据品种的具体情况，在变态反应专科，由具有变态反应资质的研究者负责建立科学规范的皮试方法。Ⅰ期临床病房需符合严重过敏反应抢救指南规定的相关要求。
2．根据预试验所建立的皮试方法，进行一个单独的皮试试验研究，需设计一个单独的临床试验方案。试验目的：在符合伦理的前提下,以健康志愿者为受试者进行皮试，针对皮试阳性者研究与试验药物的相关性，并统计皮试阳性率。实施前应充分保护受试者的安全，获得受试者的知情同意，并建议在变态反应专科，由具有变态反应专科资质的研究者负责制订方案。Ⅰ期耐受性试验（包括单次给药和多次给药）的受试者也均需预先进行皮试试验，并针对皮试阳性者研究与试验药物的相关性。针对皮试试验研究的例数应不少于300例。 3
四、中药注射剂Ⅱ、Ⅲ期临床试验期间如出现全身速发过敏反应的病例时，应中止临床试验。建议在充分保护受试者安全、签署知情同意书、由有资质的研究者、在具有严重过敏反应抢救条件前提下，针对受试者进行后续的研究，以判定受试者所发生的全身速发过敏反应是否与试验药物相关，全面评估试验药物的安全性风险。
五、根据现阶段研究进展，由于中药注射剂稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等因素均可能是导致中药注射剂不良反应发生的原因之一，因此，应在临床试验期间针对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等进行研究。
六、相关安全性指标的监测
（一）过敏反应相关不良事件信息记录：
详细记录病史、使用药物的种类、用药开始和结束的时间。有何不良事件发生,不良事件出现和结束的时间,影响不良事件发生的因素,包括年龄、遗传背景、既往药物过敏史、药物的化学性质、治疗持续的时间和剂量、给药方式以及给药的频率，合并用药等。应注意记录出现不良事件与给药的时间间隔；详细记录不良事件的症状。
严重过敏反应：是指暴露于刺激物后由免疫或非免疫机制介导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒释放多种生物活性介质（如组胺、LTs、PG、PAF等）及细胞因子所诱发突发的、累及多个系统、脏器的严重全身反应，严重的可在数分钟内导致死亡。 4
严重过敏反应的临床表现（不良事件记录应包括的内容）：应准确记录开始给药至出现症状的时间间隔（时间间隔越短症状越重、越凶险），同时应警惕双相反应：4～8小时后症状再发。
1．皮肤粘膜：是过敏性休克最早出现的征兆，包括全身皮肤潮红、风团、皮痒、血管性水肿。
2．呼吸系统：口腔、舌，咽或喉水肿（声音嘶哑，失语甚至窒息），后者是致死的重要原因；流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞，下呼吸道症状有哮喘、胸紧、憋气、刺激性咳嗽、哮鸣、呼吸停止等。
3．心血管系统：心悸、心律失常、肢冷、发绀脉弱或摸不到脉搏，血压迅速下降至休克水平以下甚至完全不能测出，最终心跳停止。
4．消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁等。
5．精神系统：焦虑、恐惧感、抽搐、视力障碍、意识障碍、意识丧失。
6. 泌尿、生殖系统: 子宫出血、尿失禁。
（二）详细观察、记录所有发生的不良事件（包括症状、体征、实验室检查异常等）。
试验过程中，出现不良事件，应密切观察，详细记录相关信息，及时处理，准确判断。根据病情确定随访时间，必要时增加相应的实验室检测指标。
（三）重要脏器（心、肝、肾）损伤等相关指标监测 5
- 实验室检查：
血常规（主要观察嗜酸性粒细胞计数和百分比），出现严重过敏反应时应在3～6小时时间窗内留取血标本检测类胰蛋白酶（Tryptase）。
便常规检查和潜血检查。
肝功能相关检测指标：ALT，AST，TBIL（当TBIL增高时，应及时追查直接和间接胆红素），AKP，r-GT（GGT）。
肾功能相关检测指标：尿常规及尿沉渣镜检，微量白蛋白尿（即刻尿白蛋白与尿肌酐的比值，UACR），Scr，尿NAG酶，eGFR（推荐使用简化MDRD公式或CKD-EPI公式）或血清Cystatin C，
心脏功能相关检测指标：心电图（需常规观察ST-T改变、心律失常、QT/QTc间期），若前期研究或临床试验期间试验结果提示可能存在心脏损伤，应增加心肌损伤生物标记物（cTnI或cTnT）等指标，必要时增加动态心电图（Holter）。
- 视情况增加安全性指标的考虑
应根据目标适应症及纳入人群特点、处方要求及相关成分、药理作用特点、临床前研究结果、既往的临床使用经验以及需进行联合用药且有安全性风险的或预计可能存在药物相互作用的，有针对性增加相应安全性指标。
- 检查时点：根据药物特点设计合理的检查时点，一般情况下时间间隔应不超过一周。试验结束，应进行适当时间的随访。
七、皮肤试验研究的具体要求 6
1．皮肤试验方法
应该用皮内试验；预实验时为保证安全，应先做点刺试验，再做皮内试验。具有变态反应专科资质的研究者负责制订方案，可以在Ⅰ期耐受性试验单位进行。
皮试液浓度应从低到高，皮内试验终浓度至少不应低于静脉滴注的浓度。阳性对照：组胺。阴性对照一般使用生理盐水。
皮内试验方法的标准操作规程、结果判定标准等均需符合变态反应专科的通用要求。
2、皮试阳性者与试验药物相关性判定的研究方法
应该用激发试验，也就是静脉给药判断皮试阳性者用药后是否出现过敏反应，建议在充分保护受试者安全、签署知情同意书、由有资质的研究者、在具有严重过敏反应抢救条件前提下，针对受试者进行激发试验。
八、制定临床研究风险管理计划，做好风险管理。
- Ⅰ期和Ⅱa期临床试验所有受试者均应住院治疗，临床试验机构需具备有完善的急救条件和急救措施，由具有相关抢救治疗经验的研究者负责，以保证受试者的安全；
2. 在Ⅰ期和Ⅱa期临床试验中如出现严重不良事件，除按GCP要求上报相关部门外，如不能排除与试验药物有因果关系，需立即中止临床试验。如欲继续研究，还应将临床试验结果及相关研究资料以补充申请的方式呈报国家局；
- 临床试验期间如出现全身严重过敏反应（如过敏性休克、7
喉头水肿等）的病例时，应暂停临床试验。应进一步查明原因，全面评估试验药物的安全性风险。如不能排除与试验药物有因果关系，应终止临床试验。
- 以上内容所提示的本品潜在的安全性风险均应在知情同意书充分告知受试者。
需要说明的是，在中药注射剂的研发过程中，采用科学、合理的安全性研究方法才能达到试验研究目的。本共识为现阶段技术审评部门和专家对该问题的一般性的看法和基本认识，是相关药物的临床试验在符合法规和相关技术要求的前提下，在中药注射剂安全性研究和评价需要特别关注的问题。随着相关法规、技术要求、指导原则的修订、制定、颁布和医学科学和医疗实践的发展，疾病认识和治疗手段提供会不断完善，中药注射剂临床试验的相关要求和共识也会有所变化和提高，需要相关药物研究者及时关注。