痛风治疗,期待高效安全的降尿酸药物
时间:2021/10/12  来源:中国食品药品网: :  

      高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。根据2019版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》的标准,无论男性还是女性,非同日2次血尿酸水平超过420μmol/L,称之为高尿酸血症。高尿酸血症的患病危险因素包括高嘌呤食物食用过多导致血尿酸水平升高、心血管和代谢疾病并发导致患病以及长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病药物。临床上分为原发性和继发性两大类,原发性高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢异常所致,继发性则由某些药物或者系统性疾病引起,包括抗结核药物、肿瘤溶解综合征等。血液中尿酸过量缘于痛风性关节炎、肾病、高血压、糖尿病、代谢类疾病等疾病的潜在风险因素。因此,高尿酸血症的诊治,对多种疾病的改善和预防至关重要。无症状的高尿酸血症可以通过饮食进行调节,有症状的高尿酸血症则可以选择用黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)、尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)抑制剂或聚乙二醇尿酸酶(PEGylated uricase)进行药物治疗。

  高尿酸血症/痛风市场规模

  全球高尿酸血症患病人数从2016年的7.39亿人增长到2020年的9.28亿人,期间复合年增长率为5.8%。预计未来全球高尿酸血症患病人数会持续增加,在2025年将达到11.79亿人,2020-2025年的复合年增长率为4.9%。预计2030年全球高尿酸血症患病人数将达到14.19亿人。

全球高尿酸血症患病人数,2016-2030E

全球高尿酸血症患病人数,2016-2030E

数据来源:弗若斯特沙利文分析

  中国高尿酸血症患病人数从2016年的1.37亿人增长到2020年的1.67亿人,期间复合年增长率为5.1%。预计未来中国高尿酸血症患病人数会持续增加,在2025年将达到2.05亿人,2020-2025年的复合年增长率为4.2%。预计2030年中国高尿酸血症患病人数将达到2.39亿人。

中国高尿酸血症患病人数,2016-2030E

中国高尿酸血症患病人数,2016-2030E

数据来源:弗若斯特沙利文分析

  痛风为全球常见疾病,据流行病学统计,全球痛风患病人数从2016年的1.7亿人增至2020年的2.1亿人,复合年增长率为5.8%。预计到2025年全球痛风人数将达到2.7亿人,并于2030年达到3.3亿人,期间复合年增长率分别为5.0%和3.7%。

全球痛风患病人数,2016-2030E

全球痛风患病人数,2016-2030E

数据来源:弗若斯特沙利文分析

  据流行病学荟萃研究结果,在2000-2014年间,中国平均痛风患病率为1.10%,其中2000-2005年的平均患病率为0.90%,2006-2010年的平均患病率为1.10%,2011-2014年的平均患病率为1.40%,呈明显上升趋势;其上升趋势与国民日常饮食中肉类的增多有关。同时在该研究期间(2000-2014年),中国男性的痛风患病率为1.70%,女性的痛风患病率为0.50%;而男性的痛风患病率显著高于女性的原因是性激素会直接影响尿酸水平。

  考虑到中国未来的人口增长趋势和痛风患病率的升高,预计中国的痛风患病人数会在2025年达到4,540万人,在2030年达到5,220万人。

中国痛风患病人数,2016-2030E

中国痛风患病人数,2016-2030E

数据来源:弗若斯特沙利文分析

  痛风治疗路径及治疗药物

  慢性痛风的主要治疗手段为抑制尿酸的生成和促进尿酸排泄。别嘌醇和非布司他均为一类名为黄嘌呤氧化酶抑制剂的一线治疗药物,通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生。非布司他尤其适用于肾功能不全患者,但因其潜在的心血管风险,欧美指南多推荐仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用非布司他。另一个一线治疗药物苯溴马隆是一种URAT1抑制剂,通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄。尽管苯溴马隆在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用,但在亚裔人群中罕有类似情况,因此中国专家仍然推荐其作为慢性痛风的一线用药,建议在使用过程中密切监测肝功能。

  对于难治性痛风,治疗原则主要包括两点:降低血尿酸水平和改善临床症状。根据痛风发生的生化机理,尿酸酶是治疗该病的理想药物。尿酸酶类药物主要有重组黄曲霉氧化酶和聚乙二醇化重组氧化酶,两药均有快速、强力降血尿酸作用,主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风,特别是肿瘤溶解综合征。尿酸酶能催化尿酸氧化为尿囊素和过氧化氢。尿囊素在体内具有良好的溶解性,不发生积累而直接排出体外。但是作为一种外源性的蛋白质,存在着易被体内酶水解,稳定性低、血浆半衰期短等蛋白质药物的共同缺点,更严重的是它还存在抗原性较强,易产生过敏反应或耐受期很短等问题,因此临床使用受到了一定程度的限制。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸酶,通过氧化尿酸以促进其通过肾脏排出,该药目前尚未在中国获批上市。

  痛风药物发展趋势

  在四大痛风常用药中,别嘌醇、非布司他和苯溴马隆都属于降尿酸药物,但值得关注的是,目前已上市降尿酸药物在疗效和安全性上均存在一定的局限性。苯溴马隆疗效虽好,但存在一定的肝损伤,合并慢性肝病的痛风或高尿酸血症患者必须慎用,且无法应用于痛风发作期,因其不仅不能控制痛风的急性疼痛症状,反而可能加重或者造成症状反复;非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂,对其他嘌呤、嘧啶代谢的酶无明显活性,不会产生与别嘌醇类似的毒副作用,安全性较高,但是临床中表现出增加不良心血管CV事件风险。因此,中国痛风患者对高效安全的降尿酸药物仍然有迫切的需求,寻找精准的生物诊断标志物、探究发病机制和挖掘靶点开发新药,已经成为当下痛风研究中的重点。痛风类疾病发病机制复杂,涉及的环节和通路多样,结合包括基因组学、代谢组学、蛋白质组学等在内的多组学技术通过高通量分析不同层次分子(核酸、蛋白、代谢物等)的变化,可以更加系统全面地挖掘它们之间的相互作用和探究机体的整体功能变化,为疾病机制阐释、靶点发现和药物开发提供了新的方向和思路。除此以外,痛风与其他代谢综合征等共患疾病之间的因果关系和相互影响也有待进一步研究。

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