肿瘤治疗领域除了传统的手术、放化疗等治疗方法外，当前最具前景的当属肿瘤免疫疗法。肿瘤免疫疗法是指应用免疫学原理和方法，通过激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。随着PD-(L)1等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大，CAR-T疗法研究不断出现新进展。

图1：CAR-T细胞免疫治疗流程图

      上图是CAR-T细胞免疫治疗流程图。简单来说，CAR-T疗法就是将癌症患者体内的T细胞分离出来，本来人体的T细胞可以杀灭癌细胞，但是因为种种原因丧失了功能，现在利用基因工程技术激活T细胞，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），即CAR-T细胞，让它们恢复抗击癌细胞的功能，再把它们输回人体去对抗癌细胞，从而达到治疗癌症的作用。

      2012年美国6岁女孩Emily白血病第二次复发，接受了CD19靶点的CAR-T疗法取得成功，自此CD19靶点一炮走红，备受青睐。2017年诺华公司开发的第一个CD19 CAR-T细胞产品Kymriah在美国上市，用于治疗难治性或复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）；吉利德的CD19 CAR-T细胞产品Yescarta也于同年上市，获美国FDA批准用于治疗已接受过化疗的难治性或复发的B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和其他恶性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

      今年初，复星凯特研发的一种CAR-T疗法进入国内行政审批阶段，一旦上市将成为国内第一款CAR-T疗法产品。集中在CD19靶点的CAR-T疗法是前些年肿瘤治疗中最热门的领域，甚至超过了PD-1抑制剂。研发进度靠前的公司有药明巨诺、恒润达生、亘喜生物、科济生物、普瑞金、合源生物等，2020年融资金额32亿元。据统计，以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗临床试验达175项，可见CAR-T疗法的火热程度。

表1：CAR-T疗法研发进度

      信达生物的CAR-T临床试验数据优秀，与驯鹿医疗共同研发的IBI-326研究数据显示，其在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的一项试验中的客观缓解率（ORR）达到100%。

      但是与CAR-T疗法在血液瘤上的成效相比，其在实体瘤上的表现不尽如人意，发展至今，针对实体瘤的CAR-T疗法研发都还处于早期阶段。2019年12月5日，诺华宣布暂时放弃CD19 CAR-T在实体瘤治疗上的技术开发。

      CAR-T疗法在实体瘤领域一直没有实质性突破主要存在以下问题：

       一是CAR-T疗法在实体瘤中很难找到特异性靶抗原，CAR-T疗法之所以能够有效治疗血液肿瘤，首先依靠的就是对血液肿瘤抗原的特异性识别作用，以实现对肿瘤的特异性杀伤；而在实体瘤中能够找到的特异性抗原极少，对实体瘤癌细胞难以识别，也就难以精准杀伤。

      二是即便解决了特异性抗原问题，CAR-T细胞还缺乏穿透肿瘤组织的能力，使得杀灭肿瘤细胞效果欠佳。

      三是实体瘤的微环境不利于CAR-T细胞发挥抗肿瘤作用。

      尽管困难重重，仍有100多家企业在CAR-T细胞临床试验上前赴后继。在全部肿瘤中，血液肿瘤只占10%，而实体瘤占90%，企业如果将CAR-T疗法仅仅局限在血液肿瘤领域显然是踏入红海，很难收回成本，必须着眼于实体瘤才能有更大的发展。综合分析，目前的机会主要有：通过优化CAR-T细胞以提高对实体瘤微环境的适应；设想通过多靶点CAR-T细胞联合来拓宽对肿瘤细胞杀伤的覆盖范围；提高CAR-T细胞对肿瘤的识别能力；与PD-1抑制剂等联合治疗。

      根据世界卫生组织癌症研究机构的数据，2020年我国新发癌症病例457万例，其中肺癌、结直肠癌、胃癌等排名前十的癌症病例占新发癌症病例的78%（图2）。2020年我国癌症死亡人数TOP10如图3，约为249万人，占癌症死亡总数的83%。

图2：2020年我国新发癌症病例

图3：2020年我国癌症死亡率TOP10

      由此可见，CAR-T疗法治疗实体瘤有巨大的临床需求。除了血液肿瘤市场，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、多发性骨髓瘤（MM）等领域CAR-T疗法发挥重要作用外，在实体瘤领域，大量科研工作者与药物研发专家正在积极探索，攻坚克难，Mesothelin是实体瘤领域研究最多的靶点，共有21个项目正在进行中，紧随其后的是MUC1靶点，有14项临床研究在进行中。虽然研究还在探索阶段，但随着研究的不断深入、市场竞争日趋激烈，相信未来将有更多实体瘤患者受益于CAR-T疗法。