1月14日，肿瘤药开发公司Agios在《Cell》子刊《Cancer Cell》上在线发表小分子MAT2A抑制剂相关文章“MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage”。

      该文章验证了MAT2A（methionine adenosyltransferase 2a；重组蛋氨酸腺苷转移酶II，Alpha）抑制剂可下调PRMT5表达及凋亡细胞的“合成致死”机制，并且讲述了first-in-class小分子MAT2A抑制剂AG-270的诞生过程。

图片：first-in-class小分子MAT2A抑制剂AG-270的诞生过程.

      MAT2A抑制剂特异性及药效提升过程

      甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员，MAT2A抑制剂可降低S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，AdoMet，SAMe或SAM)水平，故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。

       最早Lombardini, J.B.（1970，1983）等报导环亮氨酸（cycloleucine）具有MAT抑制活性，环亮氨酸分子结构见下图所示。

      然而，cycloleucine对MAT2A的结合能力较弱，参与其他作用通路且机制并不清晰，一直未进入肿瘤药的开发序列。第一个活性较高的MAT2A抑制剂由肯塔基大学Chunming Liu等于2014年在JMC上发表，下图中1a、1b对人结直肠腺癌细胞(LS174T细胞)具有较高的选择抑制活性，达到nMol级别。

      因为该系列化合物的C=C结构可能参与体内氧化还原反应及较多的药理学性质，1a、1b等不太可能特异性地抑制MAT2A。开发药物需要更好的选择性以降低药物毒性。辉瑞的研发人员开发出首个MAT2A小分子别构抑制剂——PF-9366，其化学结构如下图所示。 

      PF-9366保留了1a、1b及cycloleucine中氨基基团，进行了全新的母核设计，在特异性及成药性方面有较好的表现。

      PF-9366虽然具有较高的特异性，但在活性上仍稍有不足。Agios研发人员通过分析2000多个小分子化合物库，结合MAT2A蛋白与SAM集合晶体结构，进行药效团设计，继续优化结构，并得到先导化合物AGI-24512。

      体内药代动力学试验测定AGI-24512口服吸收利用度较差且半衰期短，Agios研发人员对AGI-24512结构进行定向设计和优化得到口服利用度高且代谢稳定的AG-270。

      适应症选择

      Agios研究人员在2016年就发现，SAM在PRMT5通路有重要作用，可影响PRMT5活性，并提出假说：MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。

      发表于《Cancer Cell》的文章中对MAT2A抑制剂的PRMT5影响进行了测定，为临床适应症选择MTAP缺失肿瘤奠定试验基础。

      寻找更优给药组合

      Agios研究人员在研究中还发现MAT2A抑制剂可导致FA途径FANCA的缺乏，最常见的FA途径物质FANCA缺乏与抗有丝分裂药物紫杉醇治疗肿瘤的药效增加相关。

      故，Agios研究人员假设由MAT2A抑制引起的FA通路FANCA水平降低可能对紫杉烷为基础的标准治疗有协同作用，进而在体外测试了AG-270与紫杉烷的协同作用，并观察到组合指数<1 ，这表明在mtap缺失细胞中ag-270与多西他赛以及紫杉醇可产生协同作用，在mtap缺失胰腺癌细胞系kp4和h2122 nsclc模型中也观察到协同作用。

      在非小细胞肺癌细胞MTAP缺失模型试验中，AG-270与多西他赛产生协同作用。

      目前，AG-270已进入I期临床，联合多西他赛、紫杉醇、吉西他滨治疗MTAP缺失的实体肿瘤或淋巴瘤，是目前唯一一个已开展临床试验MAT2A抑制剂。另有消息报导，纳斯达克上市企业IDEAYA Biosciences于2021年1月11日向美国FDA提交了旗下MAT2A抑制剂的IND，但相关结构并未公布。辉瑞在MAT2A抑制剂的开发上打下了良好基础，但最终agios取得了收获。

      研发就是不断在前人的基础上进行延展，创新药也不例外，正是创新药开发的不确定性，让其拥有无穷魅力。